参考文献

https://www.birmingham.ac.uk/news/2024/anabolic-steroid-use-can-increase-heart-disease-risk

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前立腺がんのリスク要因は比較的少なく、身体活動の前立腺がんリスクに対する有益な効果には良い証拠があるが、その関連は一様ではない。これまでの研究はフィットネスを一度しか評価しておらず、フィットネスが前立腺がんの発症及び死亡リスクに及ぼす潜在的な影響については調査されていなかった。

そこで、研究者たちは時間をかけて心肺機能の向上がこれらのリスクにどのように影響するかを調べることにし、全国の職業健康プロファイル評価データベースから情報を収集した。データベースには、5万7652人の男性の身体活動、ライフスタイル、健康状態の認識、身体測定、そして少なくとも2回の心肺フィットネステストの結果が含まれていた。

心肺フィットネスの年間変化を、年間3%以上の増加、3%以上の減少、または安定した3つのグループに分けて評価した。そして、フィットネスの変化が前立腺がんリスクにどのように影響するかを、ベースラインのフィットネスレベル別に分析した。

平均約7年間の追跡期間中、総サンプルの1%にあたる592人の男性が前立腺がんと診断され、0.08%にあたる46人がその病気で死亡した。年間の絶対的な心肺フィットネスのパーセンテージ増加は、年齢、教育レベル、テスト年度、体重（BMI）、喫煙状態などの影響を受ける要因を考慮した後、前立腺がんのリスクを2%低下させたが、死亡リスクには影響しなかった。

フィットネスが年間3%以上向上した参加者は、フィットネスが低下した参加者に比べて前立腺がんの発症リスクが35%低かったことが、影響を受ける可能性のある要因を考慮した後で明らかになった。

これは観察研究であり、因果関係を確立することはできないが、心肺機能とがんリスクの両方において遺伝的要因が大きな役割を果たしていることを研究者は強調している。それにもかかわらず、彼らは「心肺フィットネスの向上が前立腺がんリスクを下げる可能性がある」と結論づけている。

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論文の要点をまとめると次のようになる。

この無作為化対照第3相試験では、270人がルカパリブ投与群に、135人が対照薬（ドセタキセルまたは第2世代ARPI）投与群に割り付けられた。

主要評価項目は、画像ベースの無増悪生存期間とされた。

結果として、画像診断に基づく無増悪生存期間は、薬剤投与を受けた全員を分析対象にした結果（intention-to-treatグループ）において対照薬よりもルカパリブの方が有意に長かった（10.2カ月 対 6.4カ月）。BRCA遺伝子変異のあるサブグループでも同様に対照薬よりもルカパリブの方が有意に長かった（11.2カ月 対 6.4カ月）。ATM遺伝子変異のあるサブグループでは有意差はないもののルカパリブの方が長い傾向が確認された（8.1カ月 対 6.8カ月）。

以上が論文の要点である。

PARP阻害薬は、継続的に前立腺がんに対する治療効果が報告されている。体の中には、「細胞」と呼ばれる小さなものがあり、体が正常に働くよう助けてくれているが、時々、これらの細胞は急速に成長および増えて、がんと呼ばれる病気になることがある。

細胞内のDNAが損傷して、がんなどの問題を引き起こすためだが、PARP酵素はDNAの修復する酵素として機能している。一見すると、DNAを修復するので好ましいようにも見えるが、実際にはこの修復の仕組みによってがん細胞の生存を助けている場合があり問題になる。そこでPARP酵素を阻害することで、がんの生存を抑え込むことが治療につながる。その効果を持つのがPARP酵素阻害薬（PARP阻害薬）である。

PARPは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼの略称である。

今回、発表されたルカパリブは、クロビスオンコロジー社が開発したが、この会社は昨年倒産した。

もっとも経営を継続するための支援を受ける方向と報じられているが、PARP阻害薬が多数の会社から売り出され、その競争が激しくなっていることが背景にある。

今後国際的に活用されれば、会社が息を吹き返す可能性もあるだろうが、がん治療も同じ仕組みで効果を発揮する薬が集中して世に送り出される側面がある。薬の効果が続々と確認されているのは歓迎すべきことであるが、開発する企業にとっては難しい局面が続きそうだ。

参考文献

Fizazi K, Piulats JM, Reaume MN, Ostler P, McDermott R, Gingerich JR, Pintus E, Sridhar SS, Bambury RM, Emmenegger U, Lindberg H, Morris D, Nolè F, Staffurth J, Redfern C, Sáez MI, Abida W, Daugaard G, Heidenreich A, Krieger L, Sautois B, Loehr A, Despain D, Heyes CA, Watkins SP, Chowdhury S, Ryan CJ, Bryce AH; TRITON3 Investigators. Rucaparib or Physician’s Choice in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2023 Feb 16. doi: 10.1056/NEJMoa2214676. Epub ahead of print. PMID: 36795891.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36795891/

米クロビス、連邦破産法11条の適用申請　がん治療薬の販売不振でhttps://jp.reuters.com/article/clovis-oncology-bankruptcy-idJPKBN2SW0BX

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プレスリリースからその要点をまとめると次のようになる。

同試験では、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）を対象として、オラパリブ（商品名リムパーザ）＋アビラテロン（同ザイティガ）＋プレドニゾン（またはプレドニゾロン、いずれもステロイドの一種）の併用療法とアビラテロン＋プラセボの併用が比較された。

その結果、主要評価項目である画像診断に基づく無増悪生存期間（rPFS）について有効性が確認された。具体的には、オラパリブ＋アビラテロン＋プレドニゾン（またはプレドニゾロン）併用が、アビラテロン＋プラセボに対し、疾患進行または死亡のリスクを34%有意に低減すると示された。

また、オラパリブ＋アビラテロン＋プレドニゾン（またはプレドニゾロン）併用では、全生存期間（OS）中央値が42.1カ月だったのに対して、アビラテロン＋プラセボでは34.7カ月だった。これは統計学的有意差には達しなかったが、標準治療であるアビラテロンと比べた全生存期間中央値の差は7.4カ月。プレスリリースでは、オラパリブ＋アビラテロン＋プレドニゾン併用療法が新しい治療選択肢となる可能性があると指摘している。

併用療法の安全性および忍容性についての結果は、併用療法に含まれている各薬剤で既に知られている安全性や忍容性の情報と一致した。

オラパリブは、アストラゼネカ社とMSD社が共同で開発・販売するファースト・イン・クラスのPARP阻害薬。

以上がプレスリリースの内容となる。

PARP阻害薬については、各社がこの前立腺がんに対する効果を相次いで報告している。私たちの体の中には、「細胞」と呼ばれる小さなものがあり、体が正常に働くよう助けてくれているが、時々、これらの細胞は急速に成長および増殖し、がんと呼ばれる病気になることがある。細胞内のDNAが損傷し、がんなどの問題を引き起こすためだが、PARP酵素はDNAの修復する酵素である。この修復の仕組みによってがん細胞の生存を助けている場合があり、PARP酵素を阻害することで、がんの生存を抑え込むことが可能となる。その効果を持つのがPARP酵素阻害薬（PARP阻害薬）である。

今回の結果では、全生存期間については統計学的な有意差は確認されなかったが、有望な結果が示されており、他者の薬も含めてさらなる検証が進むことで、転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療薬としての存在感が増す可能性もありそうだ。

AstraZeneca and MSD present final results of key secondary overall survival endpoint from Phase III PROpel trial at ASCO GU Cancers Symposium
https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/overall-survival-analysis-of-the-lynparza-propel-phase-iii-trial-in-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.html

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プレスリリースの要点は次のようになる。

同試験は合計1028人が参加し、併用療法によって、BRCA変異を含む、DNA修復経路の一つ相同組換え修復（HRR）関連遺伝子変異の陽性集団において、症状進行までの期間（TSP）が有意に延長し、細胞毒性化学療法開始までの期間（TCC）が改善することが実証された。有害事象は、貧血、高血圧、便秘。

HRR関連遺伝子の変異のないグループでは併用による改善は見られなかった。

これは同日開催された米国臨床腫瘍学会で発表されたもの。MAGNITUDE試験は現在も進行中。

以上が、プレスリリースからの情報である。

転移性去勢抵抗性前立腺がんは、治療が難しく、新しい治療薬の開発が活発な病気の一つと言っていい。従来ない、薬の登場により、これまでに治療が難しかった人たちの治療が可能になってきている。今後、前立腺がんの治療効果の底上げにつながることが期待されそうだ。

参考文献

Janssen Presents Updated Data Demonstrating Improved Outcomes from the Use of Niraparib in Combination with Abiraterone Acetate Plus Prednisone as a First-Line Therapy in Patients with BRCA-Positive Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
https://www.jnj.com/janssen-presents-updated-data-demonstrating-improved-outcomes-from-the-use-of-niraparib-in-combination-with-abiraterone-acetate-plus-prednisone-as-a-first-line-therapy-in-patients-with-brca-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer

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プレスリリースの要点をまとめると次のようになる。

同試験では、タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法は、プラセボとエンザルタミドの併用療法に比べ、病勢進行または死亡のリスクを37％減少させることが示された。

これを受けて併用療法の追加新薬承認申請が米国FDAの優先審査の対象になった。

タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法を受けた場合に最も多く見られた有害事象は、貧血と疲労感だった。タラゾパリブも、タラゾパリブとエンザルタミドの併用療法は、mCRPCの治療薬として、どの国の規制当局からも承認されていません。

以上が今回のプレスリリースの内容となる。

タラゾパリブは、PARP酵素阻害剤というタイプの薬だ。私たちの体の中には、「細胞」と呼ばれる小さなものがあり、体が正常に働くよう助けてくれているが、時々、これらの細胞は急速に成長および増殖し、がんと呼ばれる病気になることがある。

細胞内のDNAが損傷し、がんなどの問題を引き起こすことがあり、PARP酵素はDNAの修復を担っているのだが、この修復の仕組みによってがん細胞の生存を助けている場合があり、PARP酵素を阻害することで、がんの生存を抑え込むことが可能となる。

これによりタラゾパリブはがん細胞の成長を遅らせたり、停止させたりすることができる。タラゾパリブは非常に強い薬で、疲労感や胃の調子が悪くなるなどの副作用が起こることもある。

参考文献

Pfizer Announces Positive TALZENNA® and XTANDI® Combination Data from Phase 3 TALAPRO-2 Study
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-positive-talzennar-and-xtandir-combination

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中間解析では、対照群と比較して、全生存期間および画像検査に基づく無増悪生存期間の改善は認められず、併用療法はグレード3～5の有害事象および重篤な有害事象の発生率が高くなると示された。併用は無益であると判断された。

KEYTRUDAの安全性プロファイルは、これまでに報告された試験で観察されたものと一致していた。

Merck Announces KEYNOTE-991 Trial Evaluating KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Enzalutamide and Androgen Deprivation Therapy in Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer to Stop for Futility
https://www.merck.com/news/merck-announces-keynote-991-trial-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-enzalutamide-and-androgen-deprivation-therapy-in-patients-with-metastatic-hormone-sensitive-prostate-cancer-to-stop-for/

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放射性リガンド治療薬は、標的に結合するリガンドと放射性同位元素をリンカーでつないだもので、標的としたがんを放射線で縮小させることを狙った治療である。

この承認は、主要な第III相臨床試験であるVISION試験の結果に基づく。AR経路阻害剤およびタキサン系化学療法による前治療を受けた成人のmCRPCに対してADTとの併用で使用できる。

ノバルティス社は、転移性前立腺がんの早期段階における治療法として同薬を評価する追加の第III相試験を進行している。

今回の承認は、欧州連合（EU）加盟国全27カ国と、アイスランド、ノルウェー、北アイルランド、リヒテンシュタインに適用されます。

Novartis receives European Commission approval for Pluvicto® as the first targeted radioligand therapy for treatment of progressive PSMA–positive metastatic castration-resistant prostate cancer
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-european-commission-approval-pluvicto-first-targeted-radioligand-therapy-treatment-progressive-psma-positive-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer

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92人がダロルタミドまたはプラセボに無作為に割り付けられ、主要評価項目は12週時点の放射線無増悪生存期間（rPFS）。

その結果、ダロルタミドはプラセボと比較してrPFSを有意に改善（64.7％ vs 52.2％、P=.127）。rPFS中央値はダロルタミドが5.5カ月、プラセボが4.5カ月（P=.017）であることが示された。

また、PSA50％奏効率（22％ vs 4％、P=.014）、無イベント生存期間中央値（5.4ヶ月 vs 2.9ヶ月、P=.001）の改善も確認された。

全生存期間（OS）中央値はダロルタミドが24ヶ月、プラセボが21.3ヶ月（P=.181）。

有害事象は両投与群間で同様。

Gillessen S, Procopio G, Hayoz S, Kremer E, Schwitter M, Caffo O, Lorente D, Pedrazzini A, Roubaud G, Nenan S, Omlin A, Buttigliero C, Delgado Mingorance JI, González-Del-Alba A, Delgado MT, Nole F, Turco F, Pereira Mestre R, Ribi K, Cathomas R. Darolutamide Maintenance in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer With Nonprogressive Disease After Taxane Treatment (SAKK 08/16). J Clin Oncol. 2023 Feb 8:JCO2201726. doi: 10.1200/JCO.22.01726. Epub ahead of print. PMID: 36753698.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36753698/

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PSA検査に比べて生検数が低減される

　「STHLM3（Stockholm3）」と呼ばれるこの新たな血液検査法は、同じカロリンスカ研究所の研究グループが開発したもので、PSAやhK2（ヒト腺性カリクレイン2）などの血中タンパク質バイオマーカー、遺伝子多型、その他の要素（年齢や家族、病歴など）を組み合わせて、前立腺がんのリスクを数値化して推定する。
　前立腺がんの検査には通常、PSA検査が使用されるが、偽陽性率が高く、不必要な生検につながっていることが課題とされる。
　研究グループは既に数年前、STHLM3が従来のPSA検査と比べて、同等の検出感度を維持しつつ、生検数を3分の2に低減できることを証明している。

　研究グループはさらにPSA検査の後に従来の生検を行う代わりに、MRI検査により対象を絞った生検を行うことで過剰診断を大幅に減らせるという大規模ランダム化比較試験の結果を医学誌『The New England Journal of Medicine』で発表している。
　この試験（「STHLM3-MRI」と呼ばれる）は、ストックホルム県の一般男性1万3000人近く（50〜74歳）を対象として2018〜2021年に行われた。

　試験ではPSA検査に加えてSTHLM3検査も実施。高リスクと判定されたおよそ2300人を、通常の生検を行うグループとMRI検査により標的を絞った生検を行うグループに無作為に分けて結果を比べた。

今回の発表は、両方の血液検査結果とその後のMRIおよび生検の結果を分析して、STHLM3検査の効果を評価したものとなる。

MRI検査の低減につながる

　こうして判明したのは、STHLM3検査を実施するとリスクの低い微小腫瘍の検出を防ぐことができて、MRI検査数を3分の2に低減できること。さらに、STHLM3とMRI検査により対象を絞った生検を組み合わせることで、従来のPSAと生検を組み合わせた場合と比べて、重大ながんの検出率を高めながら、低リスクがんの検出率を下げて、要した生検数を減らせた。

　研究グループは、MRI検査数が少なくて済むことは医療体制にとって大きな利点と指摘。STHLM3とMRI検査の組み合わせによって効率的で安全な前立腺がんスクリーニングのツールになるのではないかと期待している。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00348-X/fulltext

https://news.ki.se/new-blood-test-improves-prostate-cancer-screening

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