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東北大学は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関与する原因タンパク質の液状粒（液滴）形成と凝集に対し、RNAが長さに応じて抑制的に働く仕組みをラマン顕微鏡で解析し、ALS発症を抑える「防御役」としての機能を提案した。
今回の記事で伝える情報は次の通り。
概要
筋萎縮性側索硬化症（ALS）を含む神経変性疾患では、特定タンパク質の液－液相分離（LLPS）を経た凝集が病態と関連すると考えられている。一方で、細胞内に豊富に存在するRNAが液滴形成や凝集をどのように制御するかは十分に分かっていなかった。
東北大学の研究グループは、ラマン顕微鏡を用いてALS原因タンパク質FUSとRNAの相互作用を観察し、RNAの長さによって液滴の運命が変わることを示した。
試験管内モデルに加え生細胞内でもRNA濃縮を示したことから、RNAがALS発症を抑える「防御的な調整因子」として機能し得ることを示唆する結果である。
詳細
- 発表元→ 東北大学大学院薬学研究科 生物構造化学分野
- 発表日→ 2025年11月5日
- 対象疾患→ 筋萎縮性側索硬化症（ALS）を中心とする神経変性疾患の病態メカニズム
- 研究対象→ RNA結合タンパク質Fused in sarcoma（FUS）と各種長さ・配列のRNA
- 技術的特徴→ 細胞内分子をその場で測定できるラマン顕微鏡を用いて、FUS液滴内外のタンパク質・核酸濃度と分子構造をスペクトルとして解析
- 試験管内での主な結果→ RNAを加えない場合、FUS液滴は約１時間で凝集体へ移行した。一方で、５０塩基以下の短いRNAを加えると、配列や二次構造によらず液滴状態が保持され、凝集の進行が抑えられた。１０００塩基を超える長いRNAでは液滴自体が消失した。
- 長さ依存的メカニズム→ 短いRNAはFUS液滴内部に自発的に濃縮し、FUSと多点的に結合することでFUS同士の接触を弱める「バッファー」として機能すると解釈された。長いRNAは液滴内部には取り込まれず、液滴表面のFUSと結合して親水性を高めることでFUS濃度を低下させ、液滴を解消するモデルが提案された。
- 生細胞での観察→ 浸透圧ストレスを与えた細胞の核および細胞質でFUS液滴が形成され、その内部で核酸（RNAおよびDNA）とタンパク質のラマン信号が周囲より２～３倍程度高いことを定量的に確認した。試験管内モデルで得られたRNA濃縮の傾向と概ね整合した。
- 概念的意義→ FUSの液－液相分離とその後の凝集過程が、RNAの長さに依存して制御されることを示した。これにより、RNAがALS発症を抑える「防御役」として働くという仮説に、分子レベルの裏付けを与えた。
- 他疾患への関連→ アルツハイマー病やパーキンソン病など、他の神経変性疾患でも特定タンパク質のLLPSが関与することが報告されており、同様のRNA依存制御が存在するかどうかを検証中である。
- 安全性・限界→ 本研究は試験管内および培養細胞を用いた基礎研究であり、医薬品投与やヒトを対象とした介入は含まない。ALS患者における臨床的有効性・安全性は全く検証されておらず、直接的な治療介入へ直結する段階ではない。
- 臨床的含意→ RNAによるLLPS制御機構を応用し、病原性タンパク質の液滴形成や凝集を穏やかに抑制する分子設計の概念的指針になり得る。ただし、実際の創薬には標的選択性、細胞内分布、長期毒性など多くの検証が必要である。
- 次のステップ→ FUS以外の疾患関連タンパク質に対するRNA依存的LLPS制御の有無と機構の検証、動物モデルでの病態修飾効果の評価、RNA類似分子や低分子化合物による模倣戦略の検討が課題である。
- 論文情報→ RNA-mediated inhibition mechanism of liquid-liquid phase separation and subsequent aggregation revealed by Raman microscopy（掲載誌：JACS Au、DOI：10.1021/jacsau.5c01234）
AIによるインパクト評価
評価（参考）： ★★★★☆
短評：ALSを含む神経変性疾患で注目される液－液相分離とタンパク質凝集に対し、RNAの長さ依存的な抑制機構を実験的に示した点で基礎科学的インパクトは大きい。
一方で、創薬や臨床応用までは複数段階の検証を要し、短期的な医療現場への影響は限定的と考えられる。
3言語要約 / Multilingual Summaries
English Summary
Note: This is an AI-assisted summary for reference, optimized for clarity rather than literal translation.
- Researchers at Tohoku University used Raman microscopy to analyze how RNA modulates liquid-liquid phase separation and aggregation of the ALS-related protein FUS.
- Short RNAs (≤50 nucleotides) are enriched inside FUS droplets and buffer FUS-FUS contacts, while long RNAs (≥1000 nucleotides) bind at the droplet interface, solubilize FUS, and dissolve the droplets.
- FUS droplets in living cells also showed RNA enrichment, supporting the idea that RNA can act as a defensive regulator against pathological aggregation in neurodegenerative diseases, although this remains basic research without direct clinical evidence.
中文摘要
注：以下内容为AI辅助生成，仅供参考，重点在于说明研究要点而非逐字翻译。
- 东北大学团队利用拉曼显微镜，研究与肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的FUS蛋白在液－液相分离及其聚集过程中的RNA调控机制。
- 结果显示，短RNA（约50个碱基以下）富集于FUS液滴内部，可缓冲FUS之间的接触；而长RNA（约1000个碱基以上）主要与液滴表面的FUS结合，使其更易溶解，从而使液滴消失。
- 在活细胞中，FUS液滴同样富集核酸信号，支持“RNA作为抑制病理性聚集的防御因子”的概念。但目前仍属基础研究阶段，距离临床应用尚有较大距离。
हिन्दी सारांश
ध्यान दें: यह AI-सहायित सारांश है। इसका उद्देश्य शोध के मुख्य बिंदुओं को सरल रूप में प्रस्तुत करना है, और यह शब्दशः अनुवाद नहीं है।
- तोहोकू विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने ALS से संबंधित FUS प्रोटीन की द्रव–द्रव अवस्था पृथक्करण और उसके संघटन को समझने के लिए रमन माइक्रोस्कोपी का उपयोग किया, और यह विश्लेषण किया कि RNA इस प्रक्रिया को कैसे नियंत्रित करता है।
- लगभग 50 न्यूक्लियोटाइड तक के छोटे RNA, FUS तरल बूंदों के भीतर एकत्र होकर FUS–FUS संपर्क को कमजोर करते हैं, जबकि 1000 न्यूक्लियोटाइड से अधिक लंबे RNA तरल बूंदों की सतह पर FUS को घुलनशील बनाकर बूंदों को समाप्त कर देते हैं।
- जीवित कोशिकाओं में भी FUS तरल बूंदों के अंदर RNA का संकेंद्रण देखा गया, जो इस अवधारणा का समर्थन करता है कि RNA तंत्रिका-अपक्षयी रोगों में रोगजनक संघटन को दबाने वाले एक सुरक्षात्मक कारक के रूप में कार्य कर सकता है। हालांकि यह अभी प्रारंभिक अनुसंधान चरण में है, और नैदानिक अनुप्रयोग के लिए आगे की जांच आवश्यक है।
