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改変FVIIIで血友病A遺伝子治療の低用量化へ、36変異を導入し凝固活性を強化

ステラ・メディックス — Wed, 19 Nov 2025 15:18:26 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学技術・医療・ライフサイエンスの分野における研究成果を、中立な立場から紹介するニュースメディアである。
自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学などの共同研究グループは、さまざまな動物種のアミノ酸配列を基に、凝固因子活性と分泌性能を高め、小胞体ストレス応答を抑えた改変型血液凝固第VIII因子（FVIII）を開発し、血友病A遺伝子治療で必要となるベクター投与量を大きく削減できる可能性を示した。
今回の記事で伝える情報は次の通り。

【要点①】多数の哺乳類における第VIII因子（FVIII）のアミノ酸配列を比較し、計３６カ所のアミノ酸置換を導入した改変FVIIIを設計。凝固活性は野生型の約８倍、分泌性能は約４倍へと増強された。

【要点②】改変FVIIIは細胞内貯留が大幅に減り、小胞体ストレス応答が著明に低下。活性化第IX因子との結合強化、A2ドメインの解離促進など、生化学・構造レベルでも機能増強に整合する結果が得られた。

【要点③】改変FVIIIを搭載したAAVベクターをカニクイザルに投与した試験では、海外で承認されている遺伝子治療薬Roctavianの約３０分の１の用量で、基準値を超える第VIII因子活性を達成した。

概要

血友病Aは第VIII因子（FVIII）の欠損または機能低下により出血傾向を来す先天性疾患である。補充療法や抗体医薬が標準治療であるものの、重症例では長期かつ頻回の投与が避けられない。近年、AAVベクターによる遺伝子治療が海外で承認されているが、治療効果は時間経過とともに減弱し、大量のベクター用量と肝毒性リスクが課題となっている。
本研究は、非ヒト哺乳類で高いとされるFVIII活性に着目し、比較配列解析から高機能型FVIIIを設計することで、より少ない投与量で治療域のFVIII活性を得られる可能性を示し、国産遺伝子治療開発に向けた基盤として重要な意義を有する。

詳細

発表元→ 自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学、Nezu Biotech GmbH、予防衛生協会
発表日→ 2025年11月7日
対象疾患→ 第VIII因子の欠損による先天性出血性疾患である血友病A
研究の背景→ 血友病AのAAVベクター遺伝子治療は１回投与での長期効果が期待される一方、大量のベクター量が必要で、治療効果の減弱や肝毒性、製造コストなどの課題が存在する。
開発戦略→ 血友病BのPadua変異型第IX因子と同様に、高活性・高分泌かつ小胞体ストレスの少ない改変FVIIIを用いることで、ベクター量を削減し、長期持続発現を狙う設計方針を採用した。
改変FVIIIの作製→ 非ヒト哺乳類に保存されるアミノ酸情報を基に３６カ所の置換を導入。改変FVIIIは野生型の約８倍の凝固活性、約４倍の分泌性能を示した。
細胞内応答→ 改変FVIIIの細胞内貯留は少なく、小胞体ストレス応答も大幅に低減。これはFVIIIの長期発現に寄与する可能性がある。
生化学的特徴→ 活性化第IX因子との親和性向上、不活性化に関わるA2ドメインの解離促進、翻訳後修飾（新規糖鎖修飾部位）による輸送効率改善など、増強された活性の分子基盤が示された。
構造解析→ クライオ電子顕微鏡解析では、全体構造は野生型FVIIIと類似していたが、非共有結合の増加により活性化第IX因子との結合促進、およびA2ドメインの不安定化が確認された。
免疫原性→ in silicoにおけるHLAクラスIIとの結合予測では新規高親和性エピトープは認められず、インヒビターを生じたマウスでも野生型FVIIIとの差は大きくなかった。
マウス・カニクイザル試験→ 改変FVIII搭載AAVベクターを投与したところ、マウスで効率的な凝固活性上昇を確認。さらにカニクイザルでは、Roctavianの３０分の１の用量（２×１０¹² vg／kg）で基準値を超えるFVIII活性を示した。
治療的含意→ ベクター用量削減により、有害事象リスクの低減と治療費縮減につながる可能性がある。小胞体ストレスの軽減は長期持続発現にも寄与し得る。
安全性・限界→ 現時点では細胞・動物実験の段階であり、ヒトでの安全性・有効性は評価されていない。高活性FVIIIによる血栓症リスクなど、臨床試験での慎重な検証が必要である。
今後の展望→ 第1相／第2相試験に向けた製造工程・非臨床安全性試験の整備、用量設定、既存治療との使い分け方針などが今後の課題となる。
論文情報→ Engineered coagulation factor VIII with enhanced secretion and coagulation potential for hemophilia A gene therapy（Blood、DOI：10.1182／blood.2025028481）

AIによるインパクト評価

評価（参考）： ★★★★☆

短評：血友病A遺伝子治療における最大の課題である高用量AAVベクター問題に対し、分子設計の工夫で低用量化を可能にするアプローチを示した点で意義は大きい。ただし、ヒトでの長期安全性・免疫反応など未解明の要素が多く、実臨床への橋渡しには段階的検証が不可欠である。

3言語要約 / Multilingual Summaries

English Summary

Note: AI-assisted summary for clarity.

A Japanese research team engineered a factor VIII（FVIII）variant with 36 amino-acid substitutions derived from comparative mammalian sequence analysis, achieving approximately eightfold higher coagulation activity and fourfold higher secretion.
Biochemical and structural studies showed enhanced interaction with activated FIX, altered A2-domain dynamics, reduced endoplasmic-reticulum stress, and no major increase in predicted immunogenicity.
In cynomolgus monkeys, an AAV vector encoding the engineered FVIII achieved FVIII activity above the normal reference range at roughly one-thirtieth of the dose used for Roctavian, indicating the potential for lower-dose hemophilia A gene therapy.

中文摘要

注：AI辅助摘要，仅供参考。

研究团队基于多种哺乳动物的第VIII因子（FVIII）氨基酸序列比较，构建含36处替换的改造型FVIII，使其凝血活性提高约八倍，分泌量提高约四倍。
生化和结构分析显示改造型FVIII与活化第IX因子结合更强，A2结构域动力学改变，内质网压力显著降低，且免疫原性风险未明显增加。
在食蟹猴模型中，该FVIII-AAV载体以Roctavian剂量约1／30的水平即可达到高于基准值的FVIII活性，显示出低剂量基因治疗的潜力。

हिन्दी सारांश

ध्यान दें：AI-सहायित सारांश。

जापानी शोधकर्ताओं ने कई स्तनधारी प्रजातियों के फैक्टर VIII (FVIII) अनुक्रमों की तुलना करके 36 अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन वाला एक उच्च-गतिविधि एवं उच्च-स्राव प्रकार का FVIII डिज़ाइन किया, जिसकी जमावट गतिविधि लगभग 8 गुना और स्राव लगभग 4 गुना बढ़ी।
जैव-रासायनिक और संरचनात्मक विश्लेषण से सक्रियित फैक्टर IX के साथ बंधन की मजबूती, A2 डोमेन की गतिशीलता में परिवर्तन, तथा एंडोप्लाज़्मिक रेटिकुलम तनाव में कमी की पुष्टि हुई, और प्रतिरक्षाजनक जोखिम में कोई बड़ी वृद्धि नहीं देखी गई।
कनक्वी बंदर मॉडल में, संशोधित FVIII-AAV वेक्टर ने Roctavian की खुराक के लगभग 1/30 पर भी मानक से अधिक FVIII गतिविधि प्राप्त की, जिससे कम-खुराक जीन उपचार की संभावनाएँ सामने आती हैं।

遺伝子治療と血液疾患研究のイメージ

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自己免疫性皮膚疾患を抗原特異的に抑制──T細胞を「抑える細胞」に【慶應・理研・阪大】

ステラ・メディックス — Wed, 29 Oct 2025 08:27:56 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学技術・医療・ライフサイエンスの分野における研究成果を、中立的かつ正確に紹介するニュースメディアである。
慶應義塾大学医学部皮膚科学教室の天谷雅行教授（理化学研究所生命医科学研究センターセンター長）、高橋勇人准教授、向井美穂共同研究員らの研究グループは、理化学研究所および大阪大学との共同研究により、病因性T細胞を免疫抑制機能を持つ「安定化誘導型制御性T細胞（iTreg）」へ変換し、自己免疫疾患・尋常性天疱瘡の病態を抗原特異的に抑制することに成功した。本研究成果は、2025年10月22日（米国東部時間）に『Science Translational Medicine』に掲載された。今回の記事で伝える情報は次の通り。

【要点①】病気を起こすT細胞を「病気を抑えるT細胞」へ変換する新たな免疫療法を開発

【要点②】抗原特異的なiTregが尋常性天疱瘡モデルマウスで症状を有意に抑制

【要点③】遺伝子改変を伴わない細胞変換法として、臨床応用への基盤を確立

尋常性天疱瘡は、皮膚の接着分子デスモグレイン3（Dsg3）に対して自己抗体が産生され、水疱やびらんを引き起こす難治性の自己免疫疾患である。研究チームは、大阪大学で開発された「安定化iTreg培養法」を用いて、Dsg3特異的iTregを作製し、モデルマウスに投与した。その結果、抗Dsg3抗体価の低下および疾患スコアの有意な減少を確認し、病態の抗原特異的抑制を実証した。さらに、患者由来の末梢血からも安定化iTregを誘導し、他の免疫細胞の活性化を抑制する能力を試験管内で確認した。これにより、遺伝子改変を伴わずに自己免疫疾患の標的免疫を制御できる可能性が示された。

発表元→ 慶應義塾大学医学部／理化学研究所／大阪大学
発表日→ 2025年10月23日
対象疾患→ 尋常性天疱瘡（自己免疫性皮膚疾患）
研究の背景→ 従来のTreg細胞は性質が不安定で、治療応用が困難だった。
研究内容→ 病原性T細胞から安定化iTregを誘導し、抗原特異的に免疫反応を抑制
主要結果→ Dsg3特異的iTregが病原性B細胞を抑制し、抗体価と症状を有意に低下（p＜0.01）
メカニズム→ iTregはFoxp3遺伝子の高い脱メチル化率を維持し、免疫抑制機能を安定化
臨床的含意→ 抗原特異的免疫抑制により副作用を最小化し、自己免疫疾患治療に新たな道を拓く
次のステップ→ 臨床試験に向けたiTreg細胞療法の実用化検討と安全性評価

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）：

★★★★★

病因性T細胞を遺伝子改変なしで免疫抑制性細胞に変換するという概念は画期的であり、抗原特異的免疫療法の新しい基盤となる可能性が高い。再生・免疫医療分野で極めて高いインパクトを有する。

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坂口志文博士がノーベル生理学・医学賞受賞塩野義は祝意、Treg研究と抗CCR8抗体

ステラ・メディックス — Sat, 11 Oct 2025 10:53:05 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学・医学研究の最前線を追う専門メディアとして、ノーベル賞をはじめとする生命科学分野の画期的成果や産学連携の進展を紹介している。今回は、免疫学者・阪大特別教授の坂口志文博士のノーベル生理学・医学賞受賞と、それに関連した塩野義製薬のコメントおよび研究開発動向を取り上げる。

【要点①】大阪大学免疫学フロンティア研究センター（IFReC）の坂口志文博士がノーベル生理学・医学賞を受賞

【要点②】塩野義製薬が共同研究者として祝意を表明、Treg研究とがん免疫薬開発を強化

【要点③】共同研究から生まれた抗CCR8抗体S-531011が臨床開発中

塩野義製薬株式会社（大阪市、代表取締役社長CEO：手代木功）は2025年10月7日、大阪大学免疫学フロンティア研究センター（IFReC）の坂口志文特別教授が、ノーベル生理学・医学賞を受賞したことに対し、祝意を表明した。

坂口博士は、免疫抑制に関わる「制御性T細胞（Treg）」を発見し、その免疫制御機構を解明した世界的な免疫学者である。この発見は自己免疫疾患やがん免疫療法の理解を大きく前進させ、免疫学のパラダイムを根本的に変えた。

塩野義製薬は2014年より、大阪大学医学系研究科の医療イノベーション創出センター（CoMIT）内で坂口教授の指導のもと、腫瘍免疫およびTregをテーマにした共同研究講座を運営してきた。その成果として、腫瘍内Tregに特異的に発現する分子「CCR8」を同定。この知見を基に、塩野義は現在、抗CCR8抗体医薬「S-531011」の第1b/2相臨床試験を推進している。

塩野義は、「坂口博士のノーベル賞受賞は、Treg研究の臨床応用の重要性を改めて示すものであり、S-531011開発の意義を再確認する機会となった」と述べている。今後も同社は、博士の研究から得られた免疫制御の知見を活かし、革新的ながん免疫療法の早期実用化を目指す方針を示した。

発表元→ 塩野義製薬株式会社（日本）
発表日→ 2025年10月7日
受賞者→ 大阪大学免疫学フロンティア研究センター（IFReC）坂口志文特別教授
受賞分野→ ノーベル生理学・医学賞
研究内容→ 制御性T細胞（Treg）の発見と免疫恒常性維持メカニズムの解明
共同研究→ 塩野義製薬と大阪大学CoMITにおけるTreg研究講座（2014年設立）
開発中製品→ 抗CCR8抗体 S-531011（がん免疫療法候補）
開発段階→ 第1b/2相臨床試験中（腫瘍免疫領域）
研究的意義→ 腫瘍浸潤Tregの特異的標的化により、免疫抑制環境の解除を目指す
企業コメント→ 「坂口博士の業績はS-531011開発の方向性を支える科学的基盤」（塩野義製薬）

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）：

★★★★★

ノーベル賞受賞により、日本発の免疫研究が世界的に再評価される契機となった。特にTreg標的治療の実用化を目指す企業連携は、免疫学と創薬の融合を象徴する出来事である。

参考文献

Shionogi & Co., Ltd. “Congratulations to Dr. Shimon Sakaguchi, Distinguished Professor at Osaka University’s Immunology Frontier Research Center, on Receiving the Nobel Prize in Physiology or Medicine.”
https://www.shionogi.com/global/en/news/2025/10/20251007.html

Sakaguchi S. et al. Regulatory T cells: key controllers of immune homeostasis and immune therapy. Cell. 2020;183(3): 763–776.

Shionogi R&D. Pipeline overview: S-531011 (anti-CCR8 antibody). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05832211.

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RB1がん抑制遺伝子が細胞分化を代謝経路から制御──分化誘導型治療の可能性

ステラ・メディックス — Thu, 07 Aug 2025 15:37:27 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、医療、生命科学、テクノロジー、環境、倫理など多様な領域にまたがる研究成果を通じて、現代社会の課題に迫ることを目指すメディアである。国内外の大学・研究機関から発信される論文や発表を中立的に精査し、専門的な解釈を加えた情報として読者に届けている。今回紹介するのは次の通り。

金沢大学と大阪大学の共同研究により、RB1がん抑制遺伝子が細胞の分化を制御する新たな機構を発見

PGAMの発現低下による解糖系の異常と未分化状態の関連を解明

がんの悪性化抑制に向けた新たな分化誘導型治療戦略の可能性

金沢大学がん進展制御研究所の髙橋智聡教授らと大阪大学大学院情報科学研究科の松田史生教授らの研究グループは、RB1がん抑制遺伝子が細胞の代謝を通じて分化を制御し、がんの悪性化を抑制する新たな分子機構を明らかにした。

RB1はこれまで、細胞周期の制御を通じたがん抑制機能が主に知られていたが、本研究では、代謝経路の一つである解糖系における酵素PGAM（phosphoglycerate mutase）の発現を制御することで、細胞の分化促進に関与していることが判明した。

発表元→ 金沢大学・大阪大学
発表日→ 2025年7月25日
掲載誌→ Cell Death and Disease（Nature Springer）
研究の目的→ RB1遺伝子による分化制御の新たな分子機構を解明すること
研究手法→ RB1欠損細胞モデルの樹立、PGAM1/2の発現解析、ヒストン修飾酵素および転写因子の関連性調査
主な発見→ RB1は、PGAM1/2の発現を制御することで、解糖系を調節し細胞分化を促進。未分化状態の回避に寄与
応用可能性→ 分化誘導を活用した新たながん治療戦略への発展
掲載論文→ “RB1 controls differentiation through positive regulation of phosphoglycerate mutases”
DOI→ https://doi.org/10.1038/s41419-025-07850-3

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）

★★★★★

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東京大学・大阪大学、ヒータ内蔵型ナノポアでDNA一本鎖化と検出を初めて実現

ステラ・メディックス — Wed, 30 Jul 2025 14:27:41 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、医療、環境、技術、社会課題など、多岐にわたる最前線の研究成果をわかりやすく紹介するウェブメディアである。日々更新される科学の進展から、特に注目すべき成果を選び、専門性と社会的意義を踏まえて伝えることを目的としている。今回は、DNA解析技術の革新につながるナノデバイスの開発について取り上げる。

東京大学と大阪大学などの研究チームがヒータ内蔵型ナノポアを開発

固体ナノポアによるDNAの一本鎖化とその場での検出を世界で初めて実現

今後はスマートフォン搭載も視野に入れた個別化医療や現場での活用に期待

東京大学と大阪大学を中心とする研究チームは、DNAの塩基配列情報をその場で読み取ることが可能な「ヒータ内蔵型ナノポア」を開発した。これは、ナノポアの近傍に白金製の微小なナノヒータを組み込んだ構造で、ナノポア直前の局所空間をピンポイントに加熱し、DNAの二重らせんをその場でほどいて一本鎖にする技術である。

従来の固体ナノポアでは、DNAの一本鎖化に全体加熱や化学的処理が必要だったが、今回の技術ではナノスケールの加熱により、効率的かつ安定的に長鎖DNA（4万塩基以上）の一本鎖化とその検出が可能となった。これは、ナノポアによるDNAシークエンシング技術にとって画期的な進展といえる。

このデバイスは低消費電力でコンパクトなため、将来的にはスマートフォンや携帯型診断装置への搭載も可能であり、感染症の現場診断や災害対応など、迅速な遺伝子解析が求められる多様な場面での活用が期待されている。

発表元→東京大学・大阪大学・産業技術総合研究所
発表日→2025年7月30日
研究の目的→固体ナノポアでのDNA一本鎖化とリアルタイム検出の実現
技術の特徴→ナノヒータによる局所加熱でDNAをその場で一本鎖化し検出
主な成果→世界で初めて長鎖DNAの一本鎖状態での1分子検出に成功
研究対象→ラムダファージDNA（約4万8500塩基対）
実用化への可能性→個別化医療や現場迅速診断、スマート端末搭載が視野
掲載誌→ACS Nano

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）

★★★★☆（★4つで2番目の評価）

固体ナノポア技術の限界を突破し、現場での迅速なDNA検査を可能にする新技術。医療やバイオセキュリティにおける応用が期待されるが、現時点では臨床応用前の段階である。

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改変FVIIIで血友病A遺伝子治療の低用量化へ、36変異を導入し凝固活性を強化

概要

詳細

AIによるインパクト評価

3言語要約 / Multilingual Summaries

English Summary

中文摘要

हिन्दी सारांश

自己免疫性皮膚疾患を抗原特異的に抑制──T細胞を「抑える細胞」に【慶應・理研・阪大】

坂口志文博士がノーベル生理学・医学賞受賞 塩野義は祝意、Treg研究と抗CCR8抗体

参考文献

RB1がん抑制遺伝子が細胞分化を代謝経路から制御──分化誘導型治療の可能性

東京大学・大阪大学、ヒータ内蔵型ナノポアでDNA一本鎖化と検出を初めて実現

坂口志文博士がノーベル生理学・医学賞受賞塩野義は祝意、Treg研究と抗CCR8抗体