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改変FVIIIで血友病A遺伝子治療の低用量化へ、36変異を導入し凝固活性を強化

ステラ・メディックス — Wed, 19 Nov 2025 15:18:26 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学技術・医療・ライフサイエンスの分野における研究成果を、中立な立場から紹介するニュースメディアである。
自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学などの共同研究グループは、さまざまな動物種のアミノ酸配列を基に、凝固因子活性と分泌性能を高め、小胞体ストレス応答を抑えた改変型血液凝固第VIII因子（FVIII）を開発し、血友病A遺伝子治療で必要となるベクター投与量を大きく削減できる可能性を示した。
今回の記事で伝える情報は次の通り。

【要点①】多数の哺乳類における第VIII因子（FVIII）のアミノ酸配列を比較し、計３６カ所のアミノ酸置換を導入した改変FVIIIを設計。凝固活性は野生型の約８倍、分泌性能は約４倍へと増強された。

【要点②】改変FVIIIは細胞内貯留が大幅に減り、小胞体ストレス応答が著明に低下。活性化第IX因子との結合強化、A2ドメインの解離促進など、生化学・構造レベルでも機能増強に整合する結果が得られた。

【要点③】改変FVIIIを搭載したAAVベクターをカニクイザルに投与した試験では、海外で承認されている遺伝子治療薬Roctavianの約３０分の１の用量で、基準値を超える第VIII因子活性を達成した。

概要

血友病Aは第VIII因子（FVIII）の欠損または機能低下により出血傾向を来す先天性疾患である。補充療法や抗体医薬が標準治療であるものの、重症例では長期かつ頻回の投与が避けられない。近年、AAVベクターによる遺伝子治療が海外で承認されているが、治療効果は時間経過とともに減弱し、大量のベクター用量と肝毒性リスクが課題となっている。
本研究は、非ヒト哺乳類で高いとされるFVIII活性に着目し、比較配列解析から高機能型FVIIIを設計することで、より少ない投与量で治療域のFVIII活性を得られる可能性を示し、国産遺伝子治療開発に向けた基盤として重要な意義を有する。

詳細

発表元→ 自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学、Nezu Biotech GmbH、予防衛生協会
発表日→ 2025年11月7日
対象疾患→ 第VIII因子の欠損による先天性出血性疾患である血友病A
研究の背景→ 血友病AのAAVベクター遺伝子治療は１回投与での長期効果が期待される一方、大量のベクター量が必要で、治療効果の減弱や肝毒性、製造コストなどの課題が存在する。
開発戦略→ 血友病BのPadua変異型第IX因子と同様に、高活性・高分泌かつ小胞体ストレスの少ない改変FVIIIを用いることで、ベクター量を削減し、長期持続発現を狙う設計方針を採用した。
改変FVIIIの作製→ 非ヒト哺乳類に保存されるアミノ酸情報を基に３６カ所の置換を導入。改変FVIIIは野生型の約８倍の凝固活性、約４倍の分泌性能を示した。
細胞内応答→ 改変FVIIIの細胞内貯留は少なく、小胞体ストレス応答も大幅に低減。これはFVIIIの長期発現に寄与する可能性がある。
生化学的特徴→ 活性化第IX因子との親和性向上、不活性化に関わるA2ドメインの解離促進、翻訳後修飾（新規糖鎖修飾部位）による輸送効率改善など、増強された活性の分子基盤が示された。
構造解析→ クライオ電子顕微鏡解析では、全体構造は野生型FVIIIと類似していたが、非共有結合の増加により活性化第IX因子との結合促進、およびA2ドメインの不安定化が確認された。
免疫原性→ in silicoにおけるHLAクラスIIとの結合予測では新規高親和性エピトープは認められず、インヒビターを生じたマウスでも野生型FVIIIとの差は大きくなかった。
マウス・カニクイザル試験→ 改変FVIII搭載AAVベクターを投与したところ、マウスで効率的な凝固活性上昇を確認。さらにカニクイザルでは、Roctavianの３０分の１の用量（２×１０¹² vg／kg）で基準値を超えるFVIII活性を示した。
治療的含意→ ベクター用量削減により、有害事象リスクの低減と治療費縮減につながる可能性がある。小胞体ストレスの軽減は長期持続発現にも寄与し得る。
安全性・限界→ 現時点では細胞・動物実験の段階であり、ヒトでの安全性・有効性は評価されていない。高活性FVIIIによる血栓症リスクなど、臨床試験での慎重な検証が必要である。
今後の展望→ 第1相／第2相試験に向けた製造工程・非臨床安全性試験の整備、用量設定、既存治療との使い分け方針などが今後の課題となる。
論文情報→ Engineered coagulation factor VIII with enhanced secretion and coagulation potential for hemophilia A gene therapy（Blood、DOI：10.1182／blood.2025028481）

AIによるインパクト評価

評価（参考）： ★★★★☆

短評：血友病A遺伝子治療における最大の課題である高用量AAVベクター問題に対し、分子設計の工夫で低用量化を可能にするアプローチを示した点で意義は大きい。ただし、ヒトでの長期安全性・免疫反応など未解明の要素が多く、実臨床への橋渡しには段階的検証が不可欠である。

3言語要約 / Multilingual Summaries

English Summary

Note: AI-assisted summary for clarity.

A Japanese research team engineered a factor VIII（FVIII）variant with 36 amino-acid substitutions derived from comparative mammalian sequence analysis, achieving approximately eightfold higher coagulation activity and fourfold higher secretion.
Biochemical and structural studies showed enhanced interaction with activated FIX, altered A2-domain dynamics, reduced endoplasmic-reticulum stress, and no major increase in predicted immunogenicity.
In cynomolgus monkeys, an AAV vector encoding the engineered FVIII achieved FVIII activity above the normal reference range at roughly one-thirtieth of the dose used for Roctavian, indicating the potential for lower-dose hemophilia A gene therapy.

中文摘要

注：AI辅助摘要，仅供参考。

研究团队基于多种哺乳动物的第VIII因子（FVIII）氨基酸序列比较，构建含36处替换的改造型FVIII，使其凝血活性提高约八倍，分泌量提高约四倍。
生化和结构分析显示改造型FVIII与活化第IX因子结合更强，A2结构域动力学改变，内质网压力显著降低，且免疫原性风险未明显增加。
在食蟹猴模型中，该FVIII-AAV载体以Roctavian剂量约1／30的水平即可达到高于基准值的FVIII活性，显示出低剂量基因治疗的潜力。

हिन्दी सारांश

ध्यान दें：AI-सहायित सारांश。

जापानी शोधकर्ताओं ने कई स्तनधारी प्रजातियों के फैक्टर VIII (FVIII) अनुक्रमों की तुलना करके 36 अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन वाला एक उच्च-गतिविधि एवं उच्च-स्राव प्रकार का FVIII डिज़ाइन किया, जिसकी जमावट गतिविधि लगभग 8 गुना और स्राव लगभग 4 गुना बढ़ी।
जैव-रासायनिक और संरचनात्मक विश्लेषण से सक्रियित फैक्टर IX के साथ बंधन की मजबूती, A2 डोमेन की गतिशीलता में परिवर्तन, तथा एंडोप्लाज़्मिक रेटिकुलम तनाव में कमी की पुष्टि हुई, और प्रतिरक्षाजनक जोखिम में कोई बड़ी वृद्धि नहीं देखी गई।
कनक्वी बंदर मॉडल में, संशोधित FVIII-AAV वेक्टर ने Roctavian की खुराक के लगभग 1/30 पर भी मानक से अधिक FVIII गतिविधि प्राप्त की, जिससे कम-खुराक जीन उपचार की संभावनाएँ सामने आती हैं।

遺伝子治療と血液疾患研究のイメージ

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イーライリリー、加齢黄斑変性症の遺伝子治療開発アドベラム買収「1回完結型治療」前進

ステラ・メディックス — Sun, 26 Oct 2025 18:36:37 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学技術・医療・ライフサイエンスの分野における研究成果を、中立的かつ正確に紹介するニュースメディアである。
イーライリリー（Eli Lilly）は、加齢黄斑変性症（wet Age-related Macular Degeneration：wAMD）を対象とした遺伝子治療薬イキソベロゲン・ソロパルボベク（Ixo-vec）を開発中のアドベラム・バイオテクノロジーズ（Adverum Biotechnologies）を買収することで合意したと発表した。今回の記事で伝える情報は次の通り。

【要点①】リリーはアドベラムを総額最大12.47ドル／株で買収し、網膜疾患向け遺伝子治療事業を拡大。

【要点②】Ixo-vecはwAMDに対する単回硝子体内投与の遺伝子治療薬で、第3相ARTEMIS試験が進行中。

【要点③】買収により、リリーは高齢化関連疾患領域における遺伝子治療開発力を強化。

加齢黄斑変性症は高齢者に多くみられる網膜疾患で、失明原因の主要因の一つである。アドベラムの主力候補Ixo-vecは、眼科領域で初めて実用化を目指す単回投与型の硝子体内遺伝子治療薬であり、アフリベルセプトをコードする遺伝子をアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いて網膜細胞に導入し、持続的な抗VEGF効果を発揮させる設計である。リリーはこの買収を通じ、慢性注射治療からの脱却と視力維持を両立する治療の実現を目指すとしている。

発表元→ Eli Lilly and Company／Adverum Biotechnologies
発表日→ 2025年10月24日
対象疾患→ 加齢黄斑変性症（wet AMD）
研究の背景→ 現行の抗VEGF療法では頻回の眼内注射が必要であり、患者負担とアドヒアランス低下が課題である。
試験デザイン→ 第3相試験（ARTEMIS試験）。Ixo-vecの単回硝子体内投与による長期安全性と視力維持効果を評価中。
一次エンドポイント→ 網膜内液貯留および視力（ETDRSスコア）改善（結果は解析中）
主要結果→ 現時点で中間解析は非公開だが、持続的なアフリベルセプト発現と治療回数の低減を確認。
安全性→ 前臨床および初期試験で良好な忍容性が報告されており、免疫関連有害事象は低頻度。
臨床的含意→ Ixo-vecは「One and Done（1回で完結）」の治療概念を実現する可能性を持ち、慢性眼科治療の新たな選択肢となる見通し。
制限事項→ ARTEMIS試験の結果待ちであり、承認時期は未定。
次のステップ→ 買収完了後、リリーが開発およびグローバル申請を主導。取引完了は2025年第4四半期見込み。

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）：

★★★★★

単回硝子体内投与による長期視力維持を目指す遺伝子治療は、眼科領域の治療パラダイムを大きく変える可能性がある。買収によりリリーは遺伝子医薬分野での地位を強化。

参考文献

Lilly to Acquire Adverum Biotechnologies
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-acquire-adverum-biotechnologies

ClinicalTrials.gov：ARTEMIS試験（NCT番号未公表）

Adverum Biotechnologies, Company Pipeline Information. Adverum.com.

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AskBio、心不全遺伝子治療1年データ、初の成果、Nature Medicine

ステラ・メディックス — Sun, 26 Oct 2025 17:28:36 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、遺伝子治療・先端医療のグローバル研究動向を報じるニュースメディアである。
AskBio（Bayer傘下の独立子会社）は2025年10月21日、Nature Medicine誌において、うっ血性心不全（CHF）を対象とした遺伝子治療薬候補「AB-1002」の第1相試験12カ月データが掲載されたと発表した。

第1相試験でAB-1002関連の有害事象は報告されず、安全性が確認された。

非虚血性心不全患者において、複数の有効性指標で臨床的に意味のある改善を確認。

第2相試験「GenePHIT」が米国・欧州・英国・カナダで進行中。

米ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク発 — AskBioは、New York Heart Association（NYHA）分類III度の非虚血性うっ血性心不全患者を対象に行われたAB-1002の第1相試験（NCT04179643）の12カ月フォローアップデータをNature Medicine誌に発表した。この非盲検・用量漸増試験では、心筋への一回経冠動脈注入による投与後、安全性と初期的有効性が評価された。

結果として、AB-1002に起因する有害事象は認められず、非虚血性心不全患者において複数の臨床指標（心機能・運動耐容能・生活の質など）に有意な改善が観察された。データは、AB-1002のカプシドが高い心筋指向性を有することを支持しており、遺伝子導入の効率が高いことが示唆された。

発表元→ AskBio Inc.（Bayer AG傘下・独立経営）
発表日→ 2025年10月21日
掲載誌→ Nature Medicine（DOI: 10.1038/s41591-025-04011-z）
試験デザイン→ 第1相非盲検・逐次用量漸増試験（NCT04179643）
対象疾患→ 非虚血性うっ血性心不全（NYHAクラスIII、駆出率低下型）
被験者数→ 少人数の段階的コホートによる安全性評価（詳細人数は未公表）
主要評価項目→ 安全性・忍容性の確認
副次評価項目→ 心機能指標・運動耐容能・臨床症状などの改善度
結果概要→
- AB-1002関連の有害事象はゼロ。
- 非虚血性心不全群で心拍出量・運動耐容能・QOLスコアの改善傾向を確認。
- 心筋指向性を持つAAVカプシドによる高効率遺伝子送達を示唆。
次段階→ 第2相試験GenePHIT（NCT05598333／EUCT2024-510581-17-00）が進行中。米国、欧州、英国、カナダで被験者登録を実施。
AB-1002の作用機序→
- AB-1002は、Protein Phosphatase 1（PP1）を抑制する改変型タンパク「I-1c」を発現させるためのAAVベクターを用いた心筋内一回投与型遺伝子治療。
- PP1は心筋カルシウム制御に関与し、過剰活性化が心不全病態を悪化させることが知られている。
臨床的意義→ 現行の薬物療法では改善が難しい非虚血性心不全に対し、根本的な細胞レベル介入を目指す新規治療法として注目される。
安全性→ 投与関連有害事象は報告されず、1年間の観察で臨床的に良好な忍容性を確認。

AIによる情報のインパクト評価（参考情報）:

★★★★★

心筋遺伝子治療の分野で臨床的安全性と有効性の兆候を示した初期成果は画期的であり、非虚血性心不全の新たな治療戦略として大きな転機をもたらす可能性がある。今後の第2相試験結果は遺伝子治療の循環器領域応用を加速させる鍵となる。

参考文献

AskBio: “AskBio Announces Publication in Nature Medicine of 12-month data from Phase 1 Trial of AB-1002 Gene Therapy in Participants with Congestive Heart Failure” (Bayer AG, Oct 21, 2025)
https://www.bayer.com/media/en-us/askbio-announces-publication-in-nature-medicine-of-12-month-data-from-phase-1-trial-of-ab-1002-gene-therapy-in-participants-with-congestive-heart-failure/

Nature Medicine: Hajjar, R. et al., “Cardiotropic AAV gene therapy for heart failure: a phase 1 trial.” Nature Medicine (2025). DOI: 10.1038/s41591-025-04011-z

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LGMD2I/R9の遺伝子治療AB-1003中間結果、初の第1／2相第2コホート進行

ステラ・メディックス — Sat, 11 Oct 2025 11:51:55 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、遺伝子治療と希少疾患の臨床開発を追う。今回は、バイエル傘下のAskBio（アスクバイオ）が発表した肢帯型筋ジストロフィー2I/R9（LGMD2I/R9）を対象とする遺伝子治療薬AB-1003の第1相／第2相試験中間結果を紹介します。

【要点①】AB-1003はAAVベクターを用いた遺伝子治療薬で、FKRP酵素機能の回復を目的

【要点②】第1コホート（5例）で投与後52週間にわたり重篤な有害事象なし

【要点③】安全性が確認され、第2コホートへの移行をデータ安全性モニタリング委員会が承認

2025年10月10日、バイエルAGの完全子会社であるAskBio Inc.（本社：米国ノースカロライナ州リサーチ・トライアングル・パーク）は、肢帯型筋ジストロフィー2I/R9（LGMD2I/R9）を対象とする遺伝子治療AB-1003の第1相／第2相臨床試験（LION-CS101）の第1コホートにおける中間安全性データを発表しました。結果は、オーストリア・ウィーンで開催された第30回世界筋疾患学会（World Muscle Society）年次国際会議で報告されました。

第1コホートでは5人の参加者が単回の静脈内投与（AB-1003またはプラセボ）を受け、治療後52週間にわたり安全性を評価。その後、計4年間の長期追跡フェーズに移行予定です。評価項目には有害事象のモニタリング、血液検査、身体検査、心電図および心エコー検査が含まれます。

解析の結果、用量制限毒性や重篤な有害事象は報告されず、発現した有害事象は頭痛、転倒、悪心などの軽度〜中等度の症状にとどまりました。また、3例で一過性の肝酵素上昇（トランスアミナーゼ上昇）がみられましたが、コルチコステロイド投与量を調整することで速やかに正常化しました。

これらの結果を受け、データ安全性モニタリング委員会（DSMB）は第2コホートへの移行を推奨。試験は現在進行中で、米国6施設で最大14例を登録予定です。

AskBioのチーフメディカルオフィサーであるキャンウェン・ジャン博士は「初期の安全性データは有望であり、AAVを介した遺伝子導入によってFKRP機能を回復させ、病勢の進行を抑制する可能性が示された」と述べています。

発表元→ AskBio Inc.（Bayer AGの完全子会社）
発表日→ 2025年10月10日
試験段階→ 第1相／第2相臨床試験（LION-CS101）
試験番号→ NCT05230459
対象疾患→ 肢帯型筋ジストロフィー2I/R9（LGMD2I/R9）
治療法→ AAVベクターを用いた単回静脈内遺伝子治療（FKRP遺伝子の補充）
参加者数→ 第1コホート：5名（全試験最大14名予定）
主要評価項目→ 安全性および忍容性
試験実施国→ 米国（6施設）
データ安全性モニタリング委員会→ 第2コホート進行を承認

AIによる情報のインパクト評価（参考情報）:

★★★★☆

LGMD2I/R9は極めて稀少で、根本的治療法が存在しない筋ジストロフィーです。AAVベクターによるFKRP遺伝子補充療法が安全性を示したことは、神経筋疾患領域における遺伝子治療の実現に向けた重要な進展といえます。

参考文献

Bayer AG / AskBio Inc. “AskBio Presents Interim Safety Results from Phase 1/Phase 2 LION-CS101 Clinical Trial of AB-1003 in Participants with Limb-Girdle Muscular Dystrophy 2I/R9.”
https://www.bayer.com/media/en-us/askbio-presents-interim-safety-results-from-phase-1phase-2-lion-cs101-clinical-trial-of-ab-1003-in-participants-with-limb-girdle-muscular-dystrophy-2ir9/

Passalacqua, C. et al. Interim Safety Results from a Phase 1/2 Investigational Gene Therapy Study Evaluating AB-1003 in Participants with LGMD2I/R9. World Muscle Society 2025.

NIH Rare Diseases Database: Autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2I.

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エレビジス、非歩行型DMD患者への投与中止―Rocheが急性肝不全による死亡事例を受け安全性見直し

ステラ・メディックス — Sun, 22 Jun 2025 14:51:15 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、医療・科学・バイオテクノロジー分野に関する動向を広く伝え、治療戦略の変化や医薬品の安全性に関する最新の知見を検証するメディアである。遺伝性希少疾患の領域においても、臨床試験や市販後の安全性情報を踏まえた判断が急速に求められる中、影響度の高い動きを取り上げている。今回紹介するのは次の通り。

Rocheがデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）治療薬デランジストロゲンモキセパルボベク（delandistrogene moxeparvovec、商品名Elevidys、エレビジス）に関し、新たな安全性情報を公表

非歩行可能な患者における急性肝不全による死亡例を受け、当該患者群への投与を全世界で中止・一時停止

歩行可能な患者に対しては、安全性プロファイルの見直しは行われず、治療継続の方針

Rocheは、非歩行可能なデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者に対して投与されていた遺伝子治療薬デランジストロゲンモキセパルボベクに関し、2例の急性肝不全による死亡が発生したことを受け、非歩行患者に対する治療の一時停止および商業投与の中止を発表した。今回の措置は、グローバルで進行中の複数の臨床試験（ENVOL試験、ENVISION試験など）や市販後使用に影響を与える。なお、歩行可能なDMD患者に対しては、ベネフィットとリスクのバランスが維持されているとして、投与継続の姿勢を示している。

発表元→Roche
発表日→2025年6月15日
薬剤名→デランジストロゲンモキセパルボベク（delandistrogene moxeparvovec、商品名Elevidys、エレビジス）
対象疾患→デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）
今回の判断→非歩行可能な患者における急性肝不全による2例の死亡を受け、臨床試験および市販後投与を中止・一時停止
対象患者→非歩行可能なDMD患者（年齢を問わず）
措置内容→商業投与の中止、臨床試験の投与一時停止およびプロトコル見直し
歩行可能患者について→安全性プロファイルは維持され、治療継続の方針
治療内容→1回の静脈投与による遺伝子治療。AAVベクターを用いて、Elevidys-ジストロフィンを筋肉に導入
影響範囲→全世界で約140人の非歩行DMD患者がElevidysを投与されていた
共同開発→RocheとSarepta Therapeuticsの共同開発。Rocheは米国外を担当

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）

★★★☆☆

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RegeneronとMammoth、次世代CRISPR遺伝子編集技術で提携

ステラ・メディックス — Sat, 18 May 2024 10:24:57 +0000

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、科学や技術、医薬品分野における最新の研究成果や重要な発見を紹介することに特化したメディア。最新の話題を読者に届けるため、注目すべき情報を選りすぐり、専門的な知見を交えて提供している。今回の記事で伝える情報は次の通り。

RegeneronとMammoth Biosciencesが、次世代CRISPR遺伝子編集技術を用いた治療法の開発で提携

Mammothの超小型CRISPRプラットフォームとRegeneronのデリバリー技術が、複数の組織や細胞タイプに対応する治療法を可能にする

Mammothは契約締結時に1億ドルの前払金および株式投資を受け取る

Regeneron PharmaceuticalsとMammoth Biosciencesは、複数の組織や細胞タイプに対するin vivo CRISPR遺伝子編集治療法の研究、開発、商業化を目指して提携を発表した。Regeneronは抗体ベースのターゲティングを用いたアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターの開発を行い、特定の組織や細胞タイプに遺伝子治療薬を届ける技術を持っている。Mammothは従来のCRISPRシステムよりも大幅に小型化されたヌクレアーゼを含む遺伝子編集システムを開発しており、多様な編集機能を提供する。

発表元→Regeneron Pharmaceuticals, Mammoth Biosciences
発表日→2024年4月25日
契約内容→Mammothは1億ドルの前払金および株式投資を受け取り、さらに1ターゲットあたり最大3億7000万ドルのマイルストーンおよびロイヤリティ支払いを受け取る権利を有する
技術の目的→RegeneronのAAVベクター技術とMammothの超小型CRISPRシステムを組み合わせて、複数の組織や細胞タイプに対応する治療法を開発
期待される成果→従来の治療法が届かない組織にも遺伝子編集治療を届けることが可能となり、多くの患者に利益をもたらす

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