• 【要点①】転写因子のZnFが相分離制御因子として機能することを発見
• 【要点②】ALS（筋萎縮性側索硬化症）など神経変性疾患におけるタンパク質凝集の抑制メカニズムを解明
• 【要点③】ZnFがRNA結合タンパク質の低複雑性ドメイン（Low-Complexity Domain, LCドメイン）ポリマー化を抑制する新モデルを提示

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）

★★★★★

ZnFを相分離制御モジュールとして再定義した本研究は、構造生物学・神経変性疾患研究・AI創薬に横断的な影響を与える可能性がある。従来の「不可逆的凝集」モデルを修正する理論的転換を示した点で重要である。

奈良県立医科大学の研究チームが、転写因子に存在するZnFが相分離制御因子として機能することを発見した。ZnFがRNA結合タンパク質のLCドメインと特異的に相互作用し、ポリマー化を抑制することで凝集を防ぐ仕組みを解明した。本成果は2025年10月16日付でNature Communications誌に掲載された。

論文情報

• 論文タイトル→ Zinc finger domains bind low-complexity domain polymers
• 掲載誌→ Nature Communications（インパクトファクター：17.6）
• 掲載日→ 2025年10月16日（日本時間）
• DOI→ 10.1038/s41467-025-64382-2
• 責任著者→ 森 英一朗（奈良県立医科大学 未来基礎医学講座）／杉江 和馬（同 脳神経内科学講座）
• 筆頭著者→ 坂本 拓哉（奈良県立医科大学）
• 共同研究機関→ 徳島大学、東北大学、石川県立大学、北海道大学、京都大学、立命館大学
• 研究助成→ 日本医療研究開発機構（AMED）、科学技術振興機構（JST）、日本学術振興会（JSPS）
• 研究手法→ 遺伝子発現解析、核磁気共鳴分光法（NMR）、電子顕微鏡観察、相分離動態解析、質量分析によるタンパク質間相互作用の定量
• 主要結果→ ZnFがLCドメインのポリマー化状態を選択的に認識し、凝集体形成を抑制。ZnF存在下でRNA結合タンパク質（FUS、TDP-43、hnRNPA2など）の液滴内部密度が低下し、線維化が抑制される。
• 研究の背景→ ALSなどの神経変性疾患ではRNA結合タンパク質の異常凝集が病態進行の引き金とされるが、凝集制御の分子機構は不明であった。
• 研究の意義→ ZnFを介した相分離の物理的制御メカニズムを提示し、病的凝集を可逆的なプロセスとして捉え直す契機となる。
• 臨床・応用的展望→ ZnF構造を模倣・改変することで、病的相分離の制御を狙った新規治療薬設計に応用できる可能性。AIによるZnF変異体の相互作用予測などへの応用も見込まれる。
• 今後の課題→ 生体内でのZnF動態の追跡、疾患モデルでの長期的検証、ZnF類似構造を持つ転写因子の網羅的解析。

参考文献

奈良県立医科大学プレスリリース「神経変性疾患に関わる新たな相分離制御因子を発見 ーALSの病態解明や治療法開発に希望ー」
https://www.naramed-u.ac.jp/university/kenkyu-sangakukan/oshirase/r7nendo/zincfingerdomains.html

Nature Communications: Zinc finger domains bind low-complexity domain polymers
https://doi.org/10.1038/s41467-025-64382-2

The post 奈良医大など、ALS関連「相分離制御因子」発見、ZnFがタンパク質凝集抑制 first appeared on STELLANEWS.LIFE.

STELLANEWS.LIFE（ステラニュース・ライフ）は、医学、バイオテクノロジー、工学、社会科学など幅広い分野の研究成果を専門的かつ多角的に取り上げ、科学の最前線で進む発見を社会とつなぐメディアである。信頼性の高い情報源からの知見を精査し、複雑な内容も分かりやすく伝えることで、読者の理解と関心を深めることを目的としている。今回紹介するのは次の通り。

東北大学大学院医学系研究科の渡辺靖章助教らと慶應義塾大学再生医療リサーチセンターの森本悟副センター長らによる共同研究グループは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症に関わる複数のRNA結合たんぱく質の機能喪失が、神経機能に重要なUNC13A遺伝子の発現低下を招くことを明らかにした。特に、新たな経路として転写抑制因子RESTの過剰発現がUNC13AのmRNA産生を抑制することを発見した点が注目される。

ALSは、運動神経細胞が徐々に失われる進行性神経変性疾患であり、原因や発症経路が多様であることから治療標的の特定が困難とされてきた。しかし本研究では、FUS、TDP-43、MATR3、hnRNPA1といったRNA結合たんぱく質が共通してUNC13Aの発現を維持する役割を果たしており、それらの機能喪失によりUNC13Aが低下するという収束的なメカニズムが示された。

• 発表元→ 東北大学、慶應義塾大学
• 発表日→ 2025年7月25日
• 掲載誌→ The EMBO Journal
• 研究の目的→ ALSの発症機構を統合的に理解し、治療標的の明確化を図ること
• 研究手法→ RNA結合たんぱく質欠損細胞、iPS細胞由来運動神経細胞、ALS患者剖検組織の遺伝子発現解析
• 主な発見→ RESTの過剰発現がUNC13AのmRNA産生を抑制、ALS関連たんぱく質の欠損がUNC13Aの発現低下を引き起こす
• 臨床的意義→ UNC13A発現の維持がALSの進行抑制につながる可能性、今後の治療開発の標的となり得る
• 掲載論文→ “ALS-associated RNA-binding proteins promote UNC13A transcription through REST downregulation”
• DOI→ https://doi.org/10.1038/s44318-025-00506-0

AIによる情報のインパクト評価（あくまで参考として受け取ってください）

★★★★★

The post ALSの多様な発症機構がUNC13Aの発現低下に収束──RESTによる共通経路を同定 first appeared on STELLANEWS.LIFE.