改変FVIIIで血友病A遺伝子治療の低用量化へ、36変異を導入し凝固活性を強化
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自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学などの共同研究グループは、さまざまな動物種のアミノ酸配列を基に、凝固因子活性と分泌性能を高め、小胞体ストレス応答を抑えた改変型血液凝固第VIII因子（FVIII）を開発し、血友病A遺伝子治療で必要となるベクター投与量を大きく削減できる可能性を示した。
今回の記事で伝える情報は次の通り。
概要
血友病Aは第VIII因子（FVIII）の欠損または機能低下により出血傾向を来す先天性疾患である。補充療法や抗体医薬が標準治療であるものの、重症例では長期かつ頻回の投与が避けられない。近年、AAVベクターによる遺伝子治療が海外で承認されているが、治療効果は時間経過とともに減弱し、大量のベクター用量と肝毒性リスクが課題となっている。
本研究は、非ヒト哺乳類で高いとされるFVIII活性に着目し、比較配列解析から高機能型FVIIIを設計することで、より少ない投与量で治療域のFVIII活性を得られる可能性を示し、国産遺伝子治療開発に向けた基盤として重要な意義を有する。
詳細
- 発表元→ 自治医科大学、奈良県立医科大学、東京大学、大阪大学、Nezu Biotech GmbH、予防衛生協会
- 発表日→ 2025年11月7日
- 対象疾患→ 第VIII因子の欠損による先天性出血性疾患である血友病A
- 研究の背景→ 血友病AのAAVベクター遺伝子治療は１回投与での長期効果が期待される一方、大量のベクター量が必要で、治療効果の減弱や肝毒性、製造コストなどの課題が存在する。
- 開発戦略→ 血友病BのPadua変異型第IX因子と同様に、高活性・高分泌かつ小胞体ストレスの少ない改変FVIIIを用いることで、ベクター量を削減し、長期持続発現を狙う設計方針を採用した。
- 改変FVIIIの作製→ 非ヒト哺乳類に保存されるアミノ酸情報を基に３６カ所の置換を導入。改変FVIIIは野生型の約８倍の凝固活性、約４倍の分泌性能を示した。
- 細胞内応答→ 改変FVIIIの細胞内貯留は少なく、小胞体ストレス応答も大幅に低減。これはFVIIIの長期発現に寄与する可能性がある。
- 生化学的特徴→ 活性化第IX因子との親和性向上、不活性化に関わるA2ドメインの解離促進、翻訳後修飾（新規糖鎖修飾部位）による輸送効率改善など、増強された活性の分子基盤が示された。
- 構造解析→ クライオ電子顕微鏡解析では、全体構造は野生型FVIIIと類似していたが、非共有結合の増加により活性化第IX因子との結合促進、およびA2ドメインの不安定化が確認された。
- 免疫原性→ in silicoにおけるHLAクラスIIとの結合予測では新規高親和性エピトープは認められず、インヒビターを生じたマウスでも野生型FVIIIとの差は大きくなかった。
- マウス・カニクイザル試験→ 改変FVIII搭載AAVベクターを投与したところ、マウスで効率的な凝固活性上昇を確認。さらにカニクイザルでは、Roctavianの３０分の１の用量（２×１０¹² vg／kg）で基準値を超えるFVIII活性を示した。
- 治療的含意→ ベクター用量削減により、有害事象リスクの低減と治療費縮減につながる可能性がある。小胞体ストレスの軽減は長期持続発現にも寄与し得る。
- 安全性・限界→ 現時点では細胞・動物実験の段階であり、ヒトでの安全性・有効性は評価されていない。高活性FVIIIによる血栓症リスクなど、臨床試験での慎重な検証が必要である。
- 今後の展望→ 第1相／第2相試験に向けた製造工程・非臨床安全性試験の整備、用量設定、既存治療との使い分け方針などが今後の課題となる。
- 論文情報→ Engineered coagulation factor VIII with enhanced secretion and coagulation potential for hemophilia A gene therapy（Blood、DOI：10.1182／blood.2025028481）
AIによるインパクト評価
評価（参考）： ★★★★☆
短評：血友病A遺伝子治療における最大の課題である高用量AAVベクター問題に対し、分子設計の工夫で低用量化を可能にするアプローチを示した点で意義は大きい。ただし、ヒトでの長期安全性・免疫反応など未解明の要素が多く、実臨床への橋渡しには段階的検証が不可欠である。
3言語要約 / Multilingual Summaries
🌍 English Summary
Note: AI-assisted summary for clarity.
- A Japanese research team engineered a factor VIII（FVIII）variant with 36 amino-acid substitutions derived from comparative mammalian sequence analysis, achieving approximately eightfold higher coagulation activity and fourfold higher secretion.
- Biochemical and structural studies showed enhanced interaction with activated FIX, altered A2-domain dynamics, reduced endoplasmic-reticulum stress, and no major increase in predicted immunogenicity.
- In cynomolgus monkeys, an AAV vector encoding the engineered FVIII achieved FVIII activity above the normal reference range at roughly one-thirtieth of the dose used for Roctavian, indicating the potential for lower-dose hemophilia A gene therapy.
🇨🇳 中文摘要
注：AI辅助摘要，仅供参考。
- 研究团队基于多种哺乳动物的第VIII因子（FVIII）氨基酸序列比较，构建含36处替换的改造型FVIII，使其凝血活性提高约八倍，分泌量提高约四倍。
- 生化和结构分析显示改造型FVIII与活化第IX因子结合更强，A2结构域动力学改变，内质网压力显著降低，且免疫原性风险未明显增加。
- 在食蟹猴模型中，该FVIII-AAV载体以Roctavian剂量约1／30的水平即可达到高于基准值的FVIII活性，显示出低剂量基因治疗的潜力。
🇮🇳 हिन्दी सारांश
ध्यान दें：AI-सहायित सारांश。
- जापानी शोधकर्ताओं ने कई स्तनधारी प्रजातियों के फैक्टर VIII (FVIII) अनुक्रमों की तुलना करके 36 अमीनो अम्ल प्रतिस्थापन वाला एक उच्च-गतिविधि एवं उच्च-स्राव प्रकार का FVIII डिज़ाइन किया, जिसकी जमावट गतिविधि लगभग 8 गुना और स्राव लगभग 4 गुना बढ़ी।
- जैव-रासायनिक और संरचनात्मक विश्लेषण से सक्रियित फैक्टर IX के साथ बंधन की मजबूती, A2 डोमेन की गतिशीलता में परिवर्तन, तथा एंडोप्लाज़्मिक रेटिकुलम तनाव में कमी की पुष्टि हुई, और प्रतिरक्षाजनक जोखिम में कोई बड़ी वृद्धि नहीं देखी गई।
- कनक्वी बंदर मॉडल में, संशोधित FVIII-AAV वेक्टर ने Roctavian की खुराक के लगभग 1/30 पर भी मानक से अधिक FVIII गतिविधि प्राप्त की, जिससे कम-खुराक जीन उपचार की संभावनाएँ सामने आती हैं।
